明朝时，皇帝病重，突然昏迷，朝廷大乱。此时恰逢黑池国王黑尼来访，十八皇子龙要代父设宴。席间，黑尼吹嘘黑池是个强国，有四大高手:武神、诗神、美食神、棋神。龙儿暗自发笑，因为这四位正是汉人的强项，于是双方当即决定一决高下，不料海尼早已买通了宋国的四大高手，龙儿知道自己中了圈套。无奈之下，龙儿与黑尼签约:三月之后，两国比试，宋国若输，则割地赔款。一场精心设计、不为人知的选拔，在民间悄然进行。几经周折，刘先生家的四个女人——从小爱舞刀弄枪的女儿、爱下棋的十三姨、厨艺精湛的丫鬟百灵、因逃婚女扮男装的冷进入了龙儿的视线。正当龙儿满心欢喜，邀请她们入宫参加一个大型工程的时候，四个女人被龙儿的叔叔王业神秘绑架了。原来，太子赵与黑尼勾结已久，欲谋反篡权。他谎称太子荒淫无度，邀请他们进宫只为纳妾，并说太子有749种怪病，于是大笑仓皇而逃。同时他慌了手脚，报告说四老爷无意为朝廷效力，所以半路出逃。龙儿决定带着亲信去“吹捧”小石私访取回四大宗师。在赵王宓，黑木对赵王释放四名女子不满，于是决定派儿子黑木赶在赵王之前找到她们，一举将其杀死。笑笑、秋月、百灵、十一一路逃到扬州城。诗艺拿出当歌手和晓晓开“姐妹客栈”时攒下的私房钱维持生计。很快，龙、小石头和乔装打扮的黑木也找到了“姐妹客栈”，成了客栈的哥们。“姐妹客栈”名气越来越大，但麻烦不断。王巡抚大人的儿子，就住在店里。原来他是来追逃婚的姨太太冷的，并拿出的卖身契威胁他。为了帮助月亮逃离魔掌，他们决定利用王军好色的弱点，让笑笑主动向王示好。王真的上当了，乖乖的把卖身契交了出来，晓晓成功的看到了计划书跑了，然后把它交给了月儿，撕得粉碎。所有“姐妹客栈”里的人都相处了很久，都带着真诚的微笑。他们暗恋着既聪明又勇敢的小龙，但小龙暗恋着优雅温柔的秋月，于是晓晓不得不去请教自己的十三姨，十三姨自诩男人是坏星，并承诺十天之内让晓晓看看如何赢得男人的心。实验的对象是李长安。果然，十天后，被征服的不是李长安，而是十三姨太本人。她决定卖掉“姐妹客栈”，和李长安私奔。这是因为王功德收买了秀才李长安，伺机买下“姐妹客栈”以夺得“金龙碗”。最后，当十三姨得知一切都是阴谋时，她得了重病，失忆了。为了帮助十三姨恢复记忆，肖骁和洪飞打电话给她的父亲刘先生，无奈之下，年迈的刘先生只好对十三姨展开新一轮的追求。之后，“姐妹客栈”里发生了许多有趣又惊险的故事:邵萧身世之谜、邵萧捉鬼、十三姨关于国王的斗智斗勇、秋月与洋人的友谊、百灵的突然失味。在患难与共中，大黑和小龙成了生死之交，秋月和大黑的爱情也日渐明朗。小龙终于发现，那个一直暗恋着笑笑的女孩才是最适合她的，十三姨也终于恢复了记忆，百灵和小石成了一对。与此同时，赵王为了铲除心中的大患，早日谋反成功，在扬州大旱之际设下“求雨”的陷阱，准备同时除掉四个女儿，但没想到，在最后关头，肖骁等人渡过了难关，赵王的计划彻底落空。这时小龙和大黑的身份也暴露了，晓晓终于搞清楚了整个事件的来龙去脉。在黑木的妹妹黑珍珠最后一次暗杀计划也宣告失败后，宋和黑姬约定的期限终于到了。比赛中，月亮、百灵、十三大妈、刘筱筱齐新联手，以精湛的技艺取得了惊喜的胜利，最终通过一场智慧与意志的较量战胜了对手。太子赵正要拿出“金龙碗”篡位。这时，昏迷了多日的天皇突然出现在赛场上。原来他早就察觉到赵王的居心不良，假装病重，欲擒故纵，也借此机会试探自己的能力。最后，太子赵和其他奸臣、贪官都受到了应有的惩罚。宋国和齐国也和解了。不久后，月儿和大黑从黑池来到“姐妹客栈”，小龙也来到这里与笑笑相遇，十三姨怀孕，全家从北京搬到扬州。至此，皆大欢喜，“姐妹客栈”的故事也成了江湖中的一段佳话。